Contar com a ação gênica melhora a precisão dos escores poligênicos para alguns traços complexos

O que aconteceu

Os escores poligênicos (PGS) predizem o valor genético de um indivíduo para um traço complexo de interesse, agregando estimativas de tamanho de efeito a partir de estudos de associação genômica (GWAS). Embora poderosa, essa abordagem pressupõe que as variantes genéticas afetam o fenótipo de uma forma aditiva, o que pode ser problemático quando a dominância faz parte da arquitetura genética. Para abordar essa limitação, desenvolvemos PGsa,d, um simples framework de pontuação poligênica, enraizado na teoria da genética quantitativa, que incorpora diretamente tanto efeitos aditivos (a) quanto de dominância (d). Avaliamos o PGsa,d contra o PGS padrão baseado no GWAS (PGS{beta}) em simulações. Os resultados mostraram que PGsa,d consistentemente obteve menor média de raiz erro quadrado (RMSE) e progressivamente maior R2 como dominância contribuiu mais para a arquitetura genética. Em seguida, aplicamos o método a 16 características de células sanguíneas, altura e índice de massa corporal (IMC) do Reino Unido Biobank. PGsa,d mostrou R2 comparável ao PGS{beta} para todas as características (incluindo altura e IMC cuja arquitetura é predominantemente aditiva) e RMSE significativamente menor para quatro características após rigorosa correção de Bonferroni. Ao longo das características, a melhora do RMSE do PGsa,d foi positivamente associada com a magnitude dos efeitos estimados de dominância, sendo que as características com maiores efeitos de dominância apresentaram menor RMSE do PGsa,d. Como subproduto de nossa análise, também identificamos 141 variantes em 39 regiões genômicas com efeitos de dominância significativos após a correção de Bonferroni entre os traços, recapitulando associações conhecidas e identificando novas. Em conjunto, esses resultados mostram que a modelagem explícita de efeitos aditivos e dominância é uma estratégia robusta que pode melhorar as predições de nível individual, especialmente quando a dominância contribui para arquitetura de traço complexa.