Características moleculares e de desenvolvimento que moldam acções amplas e sinérgicas de autoanticorpos humanos que visam o interferão- α

O que aconteceu

Os autoanticorpos neutralizantes contra o interferão- (IFN) estão associados a infecções virais graves, mas podem melhorar os resultados na autoimunidade induzida pelo IFN. Como estes anticorpos emergem, amadurecem e funcionam ao nível molecular permanece incerto. Aqui, nós rastreamos o desenvolvimento de atividade neutralizante do plasma contra todos os 12 IFNs em múltiplos doadores humanos ao longo dos anos. A neutralização plasmática inicia-se frequentemente com estreita especificidade de IFN, muitas vezes IFN8, mas aumenta em amplitude e potência com cinética individual. As análises de anticorpos monoclonais revelam que a maturação da afinidade gera classes de anticorpos específicas do epítopo, destacando o surgimento paralelo de anticorpos restritos ao subtipo e amplamente reativos. A caracterização biofísica e estrutural dos complexos de anticorpos humanos-IFN revela determinantes da especificidade inicial e do desenvolvimento da amplitude. Estritamente, os anticorpos que envolvem epítopos neutralizantes não competitivos podem agir em cooperação para bloquear a sinalização IFN, e algumas combinações desencadeiam funções de efeito Fc através de interações de superfície celular IFN:IFNAR2 que podem eliminar células IFN-responsivas. Nossos achados revelam características que moldam repertórios de autoanticorpos anti-IFN e mecanismos sinérgicos pouco apreciados que amplificam sua potência e potencial patogênico.