As variantes penetrantes da proteína conferem risco de desordem do desenvolvimento através de reduções parciais na expressão gênica

O que aconteceu

Os distúrbios graves do desenvolvimento esporádico são tipicamente causados por mutações genéticas de novo. Embora variantes herdadas tenham sido relatadas em um pequeno número de genes de transtorno do desenvolvimento dominante, sua contribuição permanece pouco compreendida. Ao longo de mais de 20.000 famílias afetadas por distúrbios do desenvolvimento, descobrimos que mais de 25% das variantes herdadas de truncamento de proteínas (PTVs) são resgatadas por variantes próximas ou sítios de splice alternativos. Os PTVs não resgatados são supertransmitidos para crianças afetadas em genes restritos à perda de função. Essas variantes contribuem para a doença em aproximadamente 20% dos pacientes que as carregam em grande parte através de efeitos modestos e aditivos que escalam com o grau de perda transcricional. Isso é consistente com muitos PTVs herdados causando perda parcial em vez de completa da função gênica. Nossos achados suportam um modelo contínuo de risco no qual variantes herdadas de vários genes restritos contribuem para distúrbios do desenvolvimento.