Análogo octreotídeo de longa duração formado por conjugação com um ligante peptídico modificado com dois ácidos gordos
EndocrinologiaO que aconteceu
Os atuais análogos da somatostatina de longa duração controlam sintomas tumorais de acromegalia e neuroendócrinos, mas dependem de formulações de depósito que requerem administração de agulha de grande calibre, muitas vezes associadas a dor no local de injeção, nódulos e liberação variável de medicamentos. Para tratar dessa limitação, desenvolvemos TE-8214, um análogo octreotídeo sem depósito conjugado a um módulo de ligação à albumina solúvel, de duplo ácido gordo, projetado para permitir uma exposição sistêmica prolongada, mantendo uma formulação totalmente aquosa adequada para administração subcutânea através de uma agulha fina de calibre 30. A ligação do TE-8214 à albumina sérica humana (HSA) e ao receptor de somatostatina 2 (SSTR2) e sua atividade funcional mediada pelo receptor foram caracterizadas in vitro e comparadas com o octreotido. A farmacocinética e farmacodinâmica - supressão da serotonina, hormônio de crescimento e fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) - foram avaliadas em roedores e cães após administração única ou repetida de TE- 8214 ou octreotida equimolar. A segurança, tolerabilidade e farmacocinética do TE-8214 foram então avaliadas num estudo de Fase 1 randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, em adultos saudáveis (0,6-4,0 mg), com IGF-1 avaliado como um biomarcador farmacodinâmico exploratório. Estes resultados demonstram que um análogo de octreótido sem depósito, com formulação aquosa, pode atingir uma exposição sistêmica prolongada e uma atividade farmacodinâmica mantida após uma dose única em voluntários saudáveis. Embora este estudo não tenha sido concebido para avaliar a eficácia terapêutica, o perfil farmacocinético e farmacodinâmico do TE- 8214 suporta uma avaliação clínica adicional em pacientes com tumores neuroendócrinos ou acromegalia. https://clinicaltrials.gov/, identificador NCT06372652.
O que encontraram
In vitro, TE- 8214 liga HSA mantendo uma potente atividade mediada pelo SSTR2 comparável ao octreótido. Em roedores e cães, a ligação da albumina TE-8214 estendeu a sua semivida terminal e permitiu a supressão sustentada da serotonina, hormônio do crescimento e IGF-1, excedendo a duração alcançada com octreótido equimolar. No estudo de Fase 1, o TE-8214 foi bem tolerado em todas as doses testadas, sem acontecimentos adversos graves ou emergentes do tratamento de Grau ≥3, e produziu reduções sustentadas e dependentes da dose do IGF- 1 consistentes com a exposição sistêmica; na dose mais elevada, o IGF- 1 diminuiu 22,5% desde o início do estudo e permaneceu suprimido até ao Dia 28.
Tradução automática do resumo original, publicado em Frontiers in endocrinology sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.
O estudo original
A long-acting octreotide analog formed by conjugation with a peptide linker modified with two fatty acids
Yueh-Hsiang Yu, Ya-Shan Chuang, Jessica Gehlert, Chi-Jiun Peng, Wei-Chen Lin, Mun-Teng Wong, Jon Wright, Hsing-Mao Chu, Carmay Lim, Tse Wen Chang
Descritores MeSH
- Octreotide
- Fatty Acids
- Dogs
- Double-Blind Method
- Female
- Humans
- Insulin-Like Growth Factor I
- Male
- Receptors, Somatostatin
- Rats