Análise de Biomarcadores de Pacientes com PDAC Metastático Tratado com Anticorpo TGFβ NIS793 mais Abraxane + Gemcitabina versus Abraxane + Gemcitabina Sozinho num Estudo de Fase II, Label Aberto, Randomizado

Ensaio clínico randomizadoNível 2 · Nova evidênciaClinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research15 set 20260 citações

O que aconteceu

O fator de crescimento transformador β (TGFβ) desempenha um duplo papel no câncer, atuando como um supressor tumoral no início da doença, mas promovendo progressão e evasão imunológica quando desregulada. No adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), a desmoplasia induzida pelo TGFβ promove quimiorresistência e imunossupressão, limitando a eficácia terapêutica. NIS793, um mAb totalmente humano visando TGFβ, demonstrou atividade antifibrótica e imunomodulatória em modelos pré-clínicos e ensaios em fase inicial. Realizamos um estudo de fase II randomizado, aberto, em pacientes sem tratamento prévio com PDAC metastático (mPDAC) para avaliar NIS793 ± espartalizumab (anti-PD-1) associado com nab-paclitaxel (ou Abraxane)/gemcitabina (ABRA/GEM) versus ABRA/GEM isoladamente. O objetivo primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS); os objetivos secundários incluíram a sobrevivência global (OS), segurança, farmacocinética e análises de biomarcadores. As avaliações exploratórias incluíram sequenciamento de RNA tumoral pareado, perfilação de DNA livre de células e proteômica plasmática.

O que encontraram

NIS793 demonstrou engajamento alvo e supressão da sinalização TGFβ, confirmada por análises transcriptômicas e proteômicas. O remodelamento estromal foi evidente, com redução significativa da regulação dos marcadores fibroblastos associados ao câncer (Acta2, Fap) e assinaturas relacionadas ao colágeno. Apesar da prova do mecanismo, a eficácia clínica não foi observada: a mediana da PFS e da OS foram comparáveis ou numericamente piores no braço NIS793 versus controle (HR para OS no NIS793 + ABRA/GEM vs. ABRA/GEM: 1,32; intervalo de confiança de 95%, 0,84-2,07). O perfil de segurança foi controlável, sem toxicidades inesperadas. Os dados de biomarcadores revelaram aumento da expressão de genes relacionados com neutrófilos após o tratamento, sugerindo potencial indução de inflamação promotora de tumores.

Por que isso importa

O NIS793 inibiu efetivamente a sinalização TGFβ e levou ao remodelamento estromal, mas não melhorou os resultados no mPDAC. Esses achados destacam a complexidade da biologia do TGFβ e cautela contra seu bloqueio em combinação com quimioterapia para o PDAC. As futuras estratégias devem considerar os efeitos dependentes do contexto da inibição do TGFβ.

Tradução automática do resumo original, publicado em Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.