Alvo IGF2BP1 Cria uma Vulnerabilidade Mitótica no Carcinoma Colorectal

PreprintNível 3 · Ciência emergentebioRxiv26 out 20260 citações

Pré-publicação. Ainda não revisada por pares; não deve orientar conduta.

O que aconteceu

A desregulação mitótica é uma característica comum do câncer colorretal (CRC), mas a contribuição dos mecanismos pós-transcricionais permanece incompletamente compreendida. Investigamos como a proteína ligante ao RNA oncofetal IGF2BP1 suporta a integridade mitótica e expõe vulnerabilidades terapêuticas no CCR. Integramos as análises de coorte de pacientes com perturbação genética e farmacológica do IGF2BP1, transcriptômica, proteômica, ensaios de ligação ao RNA e estudos funcionais. Xenoenxertos avaliaram a formação tumoral, enquanto as respostas do BTYNB-paclitaxel foram examinadas em linhagens celulares de CRC e organoides derivados do paciente.

O que encontraram

A expressão de IGF2BP1 foi elevada no CCR, aumentada com o estadiamento tumoral e associada a baixa sobrevida e assinaturas gênicas proliferativas. A depleção genética ou a inibição farmacológica do IGF2BP1 prejudicaram a viabilidade celular, induziram anormalidades mitóticas e promoveram apoptose, enquanto sua reexpressão aumentou a formação tumoral in vivo. Análises moleculares integradas identificaram o complexo cromossômico de passageiros (CPC) como um alvo a jusante previamente não reconhecido do IGF2BP1. Transcrições ligadas ao IGF2BP1 que codificam componentes de CPC e sua depleção reduziu consistentemente sua expressão em vários modelos de células cancerosas. O BTYNB interrompeu a associação do IGF2BP1 com os transcritos INCENP, CDCA8 e BIRC5 e decaimento acelerado do mRNA INCENP. Funcionalmente, a depleção do INCENP recapitulou os defeitos mitóticos e a viabilidade prejudicada observada na inibição do IGF2BP1. Explorando essa vulnerabilidade mitótica, BTYNB sinergizou-se com paclitaxel em linhagens celulares CRC e em quatro modelos organoides derivados de pacientes independentes IGF2BP1-positivos.

Por que isso importa

Nossos achados revelam um mecanismo regulador pós-transcricional dependente do IGF2BP1 que sustenta a expressão de CPC e integridade mitótica no CRC. O direcionamento deste mecanismo expõe uma vulnerabilidade mitotética terapeuticamente explorável e fornece uma justificativa para a combinação da inibição do IGF2BP1 com agentes alvo de microtúbulos.

Tradução automática do resumo original, publicado em bioRxiv sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.