Adaptação lisossomal à acidez extracelular compromete CD8+ citotoxicidade das células T

O que aconteceu

A acidose extracelular é uma marca de tumores agressivos e suprime a morte mediada por linfócitos T citotóxicos (CTL), mas como a exposição ácida sustentada reformula a citotoxicidade das células T é pouco compreendida. Aqui mostramos que a acidose crônica impulsiona remodelamento lisossomal em CD8+ humano Células T, convertendo o lisossomo em um dissipador de prótons cuja adaptação, em última análise, prejudica a morte por depleção do reservatório de granzima B intracelular através da liberação de vesícula constitutiva. Proteômica quantitativa de CD8+ As células T cultivadas em pH 6,5 identificaram os lisossomas como alvo dominante de remodelamento acido-dirigido: os CTLs reregularam o setor V1 da vacuolar H+-ATPase e hiperacidificaram o lúmen lisossomal. O compartimento remodelado acumulou proteínas de membrana lisossomal (LAMP1, LAMP2, CD63, CD68) pós-transcricionalmente, adquiriu maior abundância de catepsina e aumento da atividade proteolítica. A acidez crônica também aumenta o retículo endoplasmático (RE) e o Ca2+ lisossomal armazena sem alterar o Ca2+ citosólico e impulsiona a liberação constitutiva, dependente de Ca2+, de vesículas derivadas de lisossomo LAMP1+, que drena o reservatório intracelular de granzima B, contribuindo para a redução da atividade da LTC. Esses achados estabelecem a adaptação lisossomal como um custo de sobrevivência da acidose extracelular e identificam a atividade da hidrolase lisossomal como um possível alvo para melhorar a função da LTC no ambiente tumoral ácido.