A triagem filogenômica revela perda de idsA2 que confere resistência cruzada ao nitroimidazol em Mycobacterium tuberculosis

O que aconteceu

Os nitroimidazóis bicíclicos, notadamente pretomanida e delamanida, representam agentes fundamentais dos regimes de curta duração recomendados pela OMS para o tratamento com BPaLM multirresistente com Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB), mas a resistência clínica cruzada frequentemente surge sem mutações ativadoras canônicas. Aqui, para descobrir mecanismos de resistência não canônica, desenvolvemos um pipeline de triagem filogenômica integrando grupos de transmissão apertados (menos ou iguais a 12 polimorfismos de nucleotídeo único) com um modelo de evolução neutra idealizado em 1.813 isolados globais de TBMR. Esta estrutura baseada em homoplasia identificou o gene E-isoprenyl difosfato sintase idsA2 como estando sob intensa seleção positiva (Qt= 7,61 sinal de multiplicação 10-5). A inativação funcional do idsA2 pela edição assistida por CRISPR e variantes clínicas de perda de função conferiu um aumento de quatro vezes e duas vezes nas concentrações inibitórias mínimas para pretomanida e delamanida, respectivamente, ao lado da resistência ao etambutol. Multi-omics e manipulações genéticas revelaram que o rompimento do idsA2 interrompe a elongação do prenil all-trans e shunts fluxo metabólico para não-all-trans Z-poliisoprenoid e decaprenilfosforil-D-arabinose (DPA) biossíntese, antagonizando competitivamente os agentes alvo da parede celular. Nossos achados revelam um mecanismo de redirecionamento de fluxo isoprenóide que conduz a resistência cruzada do nitroimidazol e destacam o idsA2 como um marcador crítico de vigilância para proteger a quimioterapia de tuberculose de próxima geração.