A subunidade α2 que presidiu ao Modulador Alostérico Positivo GABA, N-Desmetil-Clobazam em Pacientes com Dor Neuropática Periférica: Resultados de um Estudo de Dose Ascendente Controlada por Placebo Randomizado de Fase I
NeurologiaO que aconteceu
N-desmetil clobazam (NDMC), um modulador α2-preferring-α1-sparing-GABAA, foi promissor em modelos pré-clínicos e estudos de Fase I, demonstrando propriedades anti-hiperalgésicas sem sedação associada. Este ensaio de Fase IIa teve por objetivo explorar o efeito da CMDN em pacientes com dor neuropática periférica (PN). Doses aleatórias, ascendentes, estudo duplamente cego, controlado com placebo, avaliando 40, 60, 120 mg de NDMC. O resultado primário foi a alteração da dor diária média semanal (PAAD) numa Escala de Classificação Numérica (SNR) desde o início (V1) até ao final do estudo (V7). Os desfechos secundários incluíram sedação (RSN subjetiva), qualidade de vida (SF36), impressão global e paciente de mudança (CGI, PCGI). Foram coletados dados de PK e segurança. O estudo foi encerrado prematuramente devido aos desafios de recrutamento relacionados à pandemia de COVID-19. ClinicalTrial.gov (NCT03375034); kofam.ch (SNCTP000003517).
O que encontraram
Dos 76 pacientes planejados, 33 foram incluídos. A redução média da WADP de V1 para V7 foi de -1,53 pontos para placebo e -1,99 em todas as doses de NDMC (delta = 0,46, p = 0,47). Quando analisada de acordo com as concentrações plasmáticas de NDMC, a redução média do WADP foi de 1,53 (DP 1,58) para placebo 1,78 (DP 1,79) para NDMC < 1000 ng/ml e 2,40 (DP 1,46) para NDMC ≥ 1000 ng/ml. A prevalência de redução de 30% da dor foi de 38,5% (placebo) e 83,3% (NDMC ≥ 1000 ng/ml). A análise de regressão logística indicou que NDMC ≥ 1000 ng/nL foi preditora de redução de 30% da dor (razão de odds = 12,5, p = 0,04). O CMDN foi bem tolerado.
Por que isso importa
Apesar de ser pouco potente, este estudo revelou uma relação exposição-resposta consistente, juntamente com um perfil de segurança favorável para a CMND em pacientes com DN. Este trabalho, que apresenta os dados de Fase II do novo composto anti-hiperalgésico, N-Desmetil-Clobazam (NDMC) em pacientes com dor neuropática periférica, apoia uma investigação mais aprofundada sobre o papel na modulação das vias GABAérgicas como potencial alvo terapêutico para a dor neuropática. Este objetivo é particularmente relevante dada a limitada eficácia de tratamentos farmacológicos padrão para dor neuropática, que muitas vezes requer uma abordagem multimodal visando as múltiplas vias envolvidas na fisiopatologia da dor.
Tradução automática do resumo original, publicado em European journal of pain (London, England) sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.
O estudo original
The α2-Subunit Preferring GABA Positive Allosteric Modulator, N-Desmethyl-Clobazam in Peripheral Neuropathic Pain Patients: Results of a Phase IIa Randomised Placebo-Controlled Ascending Dose Study
M Besson, A Matthey, Y Daali, A Ramsahye, C Samer, J Desmeules, F Curtin
Descritores MeSH
- Analgesics
- Neuralgia
- Clobazam
- Dose-Response Relationship, Drug
- Double-Blind Method
- Female
- Humans
- Male
- Middle Aged
- Pain Measurement