A resposta do hospedeiro contra a infecção por SARS-CoV-2 é afetada pela modulação alostérico dos receptores colinérgicos e purinérgicos

O que aconteceu

A pandemia de COVID-19 causou cerca de 8 milhões de mortes e um amplo espectro de manifestações clínicas impulsionadas pela inflamação do hospedeiro desregulada, envolvendo principalmente proteínas chave de sinalização IL-6, CXCL10 e CXCL5. Demonstramos anteriormente que a ivermectina (IVM) melhora os resultados clínicos e reduz a relação IL-6/IL-10 nos pulmões de hamsters infectados com SARS-CoV-2-. Aqui, combinando microscopia confocal de alto rendimento e transcriptômica em coculturas de células humanas e um modelo de hamster, dissecamos como a VMI modula as respostas das células hospedeiras via 7nAChR e receptores purinérgicos. In vitro, a VMI agiu independentemente da 7naChR, desencadeando, em vez disso, uma queda dependente de P2X4 no ATP intracelular, aumentando rapidamente a regulação do CXCL10 em macrófagos e suprimindo CXCL5 e IL-6. In vivo, no entanto, os antagonistas da 7nAChR aboliram o benefício clínico das MIVs, assim como o bloqueador P2X4 BX430; além disso, enquanto o agonista ortostérico EVP-6124 foi ineficaz, os moduladores alostéricos positivos (MAPs) VIM e GAT-107 reduziram a patologia pulmonar e a anosmia. Assim, a VMI opera por meio de uma interação dinâmica, dependente do contexto: P2X4 impulsiona respostas inatas precoces em sistemas celulares, incluindo macrófagos, enquanto a situação in vivo é mais complexa, sendo a 7nAChR essencial para a proteção tecidual. Esses dados posicionam PAMs seletivos e o eixo CXCL10/CXCL5 como alvos promissores para terapia dirigida pelo hospedeiro em COVID-19.