A predição poligênica da resposta ao tratamento para medicina de precisão é vulnerável ao viés do colisor

O que aconteceu

Reanálises recentes de grandes ensaios de redução de lipídios têm relatado benefício substancialmente maior no tratamento em indivíduos com maiores escores de risco poligênico (RPSs) para doença arterial coronariana (DAC). Testamos se os critérios de elegibilidade do teste poderiam gerar esse padrão por meio de viés de colisor. Em simulações em que a verdadeira interação PRS-por-tratamento foi definida como zero, reproduzimos efeitos aparentes de tratamento dependente do PRS semelhantes aos observados nas reanálises de três ensaios. Isto incluiu razões de risco tipo FOURIER para o tratamento de redução de lipídios versus placebo de 0,77 no estrato de DAC PRS elevado e 0,95 no estrato de DAC PRS baixo. Nas coortes Helix Research Network (n = 175.106) e UK Biobank (n = 92.859), onde não aplicamos os critérios de elegibilidade do ensaio, o CAD PRS mostrou pouca evidência de modificar o efeito do uso de estatinas em eventos coronários agudos. Em seguida, utilizamos a resposta ao colesterol LDL como um teste mais potente de viés de colisor: não encontramos evidências de que a resposta à estatina modificada pelo LDL PRS em coortes populacionais, ainda que estratificando a resposta aparente dependente do LDL colesterol induziu a resposta aparente do PRS correspondente às simulações. É importante ressaltar que a randomização do tratamento não protege contra viés de colisor induzido pela elegibilidade. A resposta dependente do SPR pode, portanto, refletir viés de elegibilidade em vez de biologia. Estes resultados devem informar o planeamento e a execução de ensaios clínicos para medicina de precisão.