A palmitoilação por EGFR guiada por lipogénese permite a evasão imunológica metastática no câncer da mama triplo-negativo

O que aconteceu

A disseminação metastática é uma das principais causas de mortalidade no câncer de mama triplo-negativo (TNBC), mas como o estado metabólico tumoral regula a vigilância imunológica durante metástases permanece pouco compreendido. Aqui, identificamos a lipogênese de novo como um determinante tumor-intrínseco da visibilidade imune e da progressão metastática. A interrupção genética ou farmacológica da síntese de ácidos gordos (FASN) suprime metástases com efeitos limitados no crescimento primário do tumor e aumenta a apresentação do antigênio do complexo de histocompatibilidade tumor-célula principal classe I (MHC-I) e CD8+ Ativação de células T. Mecanicamente, a lipogênese dependente da FASN sustenta a palmitoilação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), mantendo seletivamente a sinalização PI3K-AKT-mTOR sem alterar a abundância do EGFR, a localização da superfície celular ou a ativação do MAPK. A interrupção da lipogénese dependente da FASN, a palmitoilação do EGFR ou a sinalização PI3K-AKT-mTOR restaura a apresentação do peptídeo-MHC-I e aumenta o CD8+ específico do antígeno. Reconhecimento de células T e citotoxicidade. A perda de FASN aumenta a abundância de múltiplas proteínas de máquinas de processamento de antígenos sem alterações correspondentes na abundância de transcrição MHC-I, implicando a regulação independente da transcrição da apresentação de antígenos a jusante da sinalização PI3K-AKT-mTOR. A depleção das células tumorais B2M restaura substancialmente o crescimento metastático e as células tumorais circulantes após a perda da FASN, estabelecendo a apresentação do antígeno MHC-I como um dos principais mediadores da fuga imune metastática dependente da lipogênese. Em organoides TNBC derivados de pacientes e coortes independentes de câncer de mama humano, a atividade lipogênica elevada foi associada com a sinalização PI3K-AKT-mTOR e programas de vigilância imunológica reduzidos. Em conjunto, esses achados estabelecem um circuito imunometabólico tumor-intrínseco no qual a lipogênese de novo controla a palmitoilação EGFR e a sinalização PI3K-AKT-mTOR para regular a apresentação do antígeno, determinando a visibilidade imune das células tumorais durante a progressão metastática.