A lesão da astatina-211 induz um estado imunoestimulador de melanoma-célula e promove imunidade antitumoral sistêmica

O que aconteceu

A terapia alfa alvo é geralmente avaliada por dose absorvida e morte direta de células tumorais, mas se células tumorais feridas por partículas alfa podem induzir imunidade antitumoral sistêmica permanece mal definida. Investigamos as consequências imunogênicas da lesão da astatina-211 (211At) em um modelo de vacinação-desafio de melanoma profilático. As células B16F10 foram expostas ex vivo a 211At, etoposide ou radiação ultravioleta sob condições que reduziram a contagem de células viáveis em 24 horas para aproximadamente 40% dos controles não tratados. As células feridas foram administradas por via subcutânea a camundongos C57BL/6J singéicos antes do desafio intravenoso com células B16F10 viáveis. Vacinação com células expostas a 1 MBq/ml 211Na metástase pulmonar suprimida, redução das proporções regulatórias das células T e resposta e anticorpos do interferon- {gamma} reativo ao tumor. O perfil transcriptômico revelou enriquecimento de assinaturas de interferon tipo I, inflamatórias e relacionadas à quimiocina, juntamente com supressão do ciclo celular, tradução e programas metabólicos. Ao nível celular, 211A lesão foi acompanhada por acúmulo de {gama}H2AX, parada de G2/M, aumento de espécies reativas de oxigênio e DNA citosólico de fita dupla, e alterações tipo senescência. Essas características surgiram sem aumentos consistentes nos padrões moleculares clássicos associados a danos ou indução proeminente de fatores do fenótipo secretório associados à senescência em 1 MBq/mL. A inibição farmacológica in vivo do estimulador dos genes do interferão (STING) atenua o efeito antimetastático da vacinação. Em conjunto, esses achados demonstram que 211Na lesão pode gerar um estado imunoestimulatório tumor-célula caracterizado por dano ao DNA e sinalização inflamatória alterada. STING contribui para a proteção imune resultante, destacando a conversão tumor-célula imunogênica como uma consideração no desenho de terapias alfa direcionadas.