A genética de uma única célula identifica genes efetores específicos do tipo celular através de características complexas e doenças

O que aconteceu

Estudos de associação de genoma (GWAS) têm sido fundamentais para descobrir a base genética de características complexas. Quando integrados com o mapeamento do traço quantitativo de expressão loci (eQTL), eles podem ajudar a identificar genes efetores dentro dos loci GWAS através de mecanismos reguladores do gene. Estudos recentes de eQTL de uma única célula (sc-eQTL) sugerem que os efeitos genéticos na expressão gênica são frequentemente específicos de tipo celular e subtipo, proporcionando oportunidades para descobrir papéis específicos do contexto de genes efetores que podem ser obscurecidos em estudos tradicionais de GWAS e eQTL em tecidos em massa. Aqui, utilizamos resultados do mapeamento do sc-eQTL no projeto de fase 1 de TenK10K para priorizar genes efetores em 69 doenças e 31 caracteres biomarcadores, de um total de 12.266 eGenes identificados em 28 tipos de células imunes periféricas. Usando randomização mendelian (MR) e colocalização, apresentamos um catálogo de genes efetores preditos e seus efeitos direcionais estimados sobre o traço na resolução do tipo celular, abrangendo 54.245 associações entre 5.270 genes e 28 tipos de células para características de doença, e 348.103 associações entre 9.581 genes e 28 tipos de células para caracteres de biomarcador. Ao quantificarmos o enriquecimento poligênico tanto nos níveis de uma única célula quanto no tipo celular, identificamos contribuições imunes distintas para condições imunes e sistêmicas. Demonstramos enriquecimento poligênico diferencial da doença de Crohn e COVID-19 entre subtipos de células dendríticas. A integração com dados clínicos de desenvolvimento de medicamentos revela que compostos terapêuticos voltados para associações gene-trait identificados neste estudo são duas vezes mais propensos a garantir aprovação regulatória. Usando a doença de Crohn como exemplo motivador, demonstramos como os dados do sc-eQTL de base populacional podem identificar loci de risco, genes efetores e tipos celulares, complementando achados de amostras de tecido focadas em doenças. Nossos achados fornecem um recurso fundamental para compreender a arquitetura genética específica de células da doença e para orientar a descoberta terapêutica.