A esquizofrenia está associada à alteração da variância da metilação do ADN

O que aconteceu

Pensa-se que combinações variadas de fatores de risco genéticos e ambientais sustentam a heterogeneidade fenotípica entre indivíduos em condições psiquiátricas, como a esquizofrenia. Embora estudos de associação epigenome-wide na esquizofrenia tenham identificado ampla alteração dos níveis médios de metilação do DNA, menos se sabe sobre a localização e o impacto da variância da metilação do DNA, o que poderia contribuir para a heterogeneidade fenotípica e da resposta ao tratamento. Para explorar essa questão, realizamos a maior meta-análise da variância da metilação do DNA sanguíneo na esquizofrenia até o momento, alavancando três coortes compostas por 1036 indivíduos com esquizofrenia e 954 controles não psiquiátricos. Surpreendentemente, apenas uma pequena proporção (0,1%) das 213 posições de metilação variável (VMPs) associadas à esquizofrenia (FDR de Benjamini-Hochberg < 0,05) foram compartilhadas com posições de metilação diferencial (DMPs; sítios com alterações médias entre casos e controles). Esses VMPs derivados do sangue foram encontrados sobre-representados em genes previamente associados à esquizofrenia e entre genes enriquecidos com cérebro, com evidências de alterações concordantes em VMPs no cerebelo, hipocampo, córtex pré-frontal ou estriado. Covariância epigenética também foi observada com relação a métricas clinicamente significativas, incluindo idade de início, déficits cognitivos e gravidade dos sintomas. Também descobrimos uma VMP significativa em indivíduos com psicose de primeiro episódio (n = 644) de coortes adicionais e um grupo de comparação não-psiquiátrica (n = 633). Coletivamente, esses achados sugerem que a esquizofrenia está associada a mudanças significativas na variância da metilação do DNA, o que pode contribuir para a heterogeneidade individual a individual.