A diversidade genética natural modula as alterações de estabilidade estrutural causadas por variantes patogênicas em pequenas proteínas

O que aconteceu

A genômica clínica baseia-se fortemente em genomas de referência lineares, como o GRCh38, muitas vezes negligenciando a diversidade de sequências naturais que podem modificar a expressividade variante e impulsionar disparidades de saúde diagnóstica. Enquanto isso, a interpretação variante está se movendo em direção à evidência biofísica direta da função da proteína interrompida, contudo, como os fundos genéticos naturais modulam as mudanças de estabilidade das proteínas induzidas por variantes permanece incaracterizada. Aqui, apresentamos uma estrutura computacional e de processamento de dados baseada em física para avaliar como a diversidade global de sequências altera o impacto termodinâmico previsto de mutações patogênicas. Focando em pequenas proteínas humanas ([≤] 100 resíduos), nós reconstruímos haplótipos naturais de DNA de 1000 dados do Projeto Genomas e introduzimos variantes patogênicas ClinVar, produzindo haplótipos naturais e patogênicos de proteína que foram estruturalmente modelados e energeticamente relaxados. Em 271 variantes testadas em 46 genes, as alterações estruturais de estabilidade ({Delta}{Delta}G$) para 168 variantes (62%) diferiram significativamente dependendo do fundo do haplótipo natural subjacente (Kruskal-Wallis, Bonferroni-ajustado p < 0,01). Essas variantes sensíveis ao fundo abrangeram 43 dos 46 genes (93%), sugerindo que a modulação termodinâmica pelo contexto de sequência natural é um fenômeno penetrante através do proteoma humano. Por conseguinte, a contabilização do contexto haplótipo no perfil de estabilidade das proteínas é essencial para uma medicina de precisão equânime e consciente da ancestralidade.