A arquitetura genética compartilhada do espectro TDP-43: LDF clínica em ponte e endofenótipos neuropatológicos

MetanáliseNível 1 · Evidência consolidadaAlzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association1 nov 20260 citações

O que aconteceu

As proteinopatias ligantes ao ADN 43 (TDP- 43) abrangem um espectro de doenças, incluindo degeneração lobar frontotemporal com inclusões TDP- 43 (FTLD- TDP), encefalopatia TDP- 43 relacionada com a idade límbica predominante (LATE- NC) e esclerose hipocampal (HS). O FTLD-TDP é ainda classificado em vários subtipos patológicos (A, B, C, D e E), que diferem na distribuição e morfologia das inclusões do TDP-43. A variabilidade clínica e neuropatológica entre a FTLD, FTLD-TDP, LATE-NC e HS tem dificultado a translatabilidade das descobertas genéticas entre as categorias de doença clínica e patológica. Ao alavancar sua convergência genética, objetivamos refinar estimativas de tamanho de efeito e descobrir variantes que influenciam o espectro TDP-43. Foi realizada uma metanálise de variância inversa ponderada de efeitos fixos utilizando METAL, combinando conjuntos de dados neuropatológicos (subtipos FTLD-TDP: A [Ncases = 193], B [Ncases = 288], C [Ncases = 467] e controles [Ncontrols = 3153], HS (Ncases = 751; Ncontrols = 6413), ou LATE-NC (Ncases = 1325; Ncontrols = 1787). Além disso, realizamos uma meta-análise de efeitos aleatórios que incluiu diagnóstico clínico de DLTF (Ncasos = 4685; Ncontroles = 15.308) e conjuntos de dados neuropatológicos. Além disso, foram realizadas análises de colocalização, mapeamento fino e anotação funcional. Nossos resultados estendem o papel conhecido da GRN e da TMEM106B para além do subtipo A de FTLD-TDP, enquanto o envolvimento da MAPT sugere um papel além das tauopatias tradicionais.

O que encontraram

Três loci alcançaram significado em todo o genoma. Os locos GRN (rs5848) e TMEM106B (rs3807865) foram associados com FTLD-TDP (A e B), LATE-NC e HS. As análises de colocalização e mapeamento fino suportaram sinais genéticos nos locos GRN e TMEM106B, enquanto a anotação funcional sugeriu que rs3807865 e rs3807866 influenciam a atividade regulatória e a expressão de TMEM106B nas células gliais. A MAPT demonstrou associação entre todas as associações de proteinopatias TDP-43 (exceto FTLD-TDP B e C) e FTLD clínica, especificamente o haplótipo H1c.

Tradução automática do resumo original, publicado em Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.